iwMDS 2026 | What are the right endpoints for future MDS clinical trials?

Amer Zeidan: 

Hi,  everyone.  My  name  is Amer  Zeidan  from  Yale  University.  It’s  a  true  pleasure  to  be  speaking  to  you  here  from  Washington,  DC,  where  we  are  in  the  international  workshop  for  MDS  and  MPN,  where  we  had  very  productive  discussions  over  the  last  few  days  talking  about  MDS  and MPN  and  we  had  a  very  exciting  session  this  morning  talking  about  new  drug  approvals  for  MDS  and  in  that  session  we  had  several  distinguished  speakers.  Two  of  them  are  with  me  here  today,  Dr. Valeria  Santini  from  University  of  Firenze  and  Dr.  Andrew Brunner  from  MGH.  So  maybe  I  can  start  with  you, Valeria.  So  what’s  your  view  on  the  best  endpoints  for  drug  approval  in  MDS,  both higher-risk  and lower-risk?

Valeria Santini:

That’s  a  really  important  point  and  issue.  We  are  not  really  agreeing  on  what  are  the  real  best  endpoints  for  clinical  studies.  First  of  all,  as  you  mentioned,  we  have lower-risk  MDS  and higher-risk MDS  with  different  endpoints  in  the  studies.  But  is  this  correct?  We  have  to  discuss  this  as  well  because  we  keep  overall  survival  especially  in  mind  when  we  are  treating  and  designing  a  clinical  study  for high-risk  MDS.  But  we  can  also  look  for  surrogate  of  overall  survival  and  we  discussed  whether  the  CR,  its  complete  remission  is  a  good surrogate  for  the  overall  survival  or  for  the  effective  activity  of  drugs  that  are  tested.  And  this  is  something  that  we  should  really  understand  better  because  it is  not  clear  despite  the  fact  that  the response  criteria  have  been  changed  in  2023.  The  IWG  led  by  you  was  really  changing  the  thresholds  of  the response criteria. For lower-risk MDS, on  the  other  hand,  we  keep  on  thinking  that  transfusion independence,  reaching  transfusion independence is  the  main  endpoint  and  the  principal  endpoint  to  keep  in  mind.  But  as  a  matter  of  fact,  we  are  moving  towards  early  treatment.  So  we  treat,  we  will  treat  patients  who  are  not  transfusion  dependent,  who  are  just  anemic.  So  what  is  the  real  endpoint  we  should  look  for?  Not  the  time  to  transfusion  dependence,  maybe,  the  interval  that  is  event  free  from  progression  or  from achieving transfusion independence.  This  is  something  that  we  should  really  clarify  because  is  the  increase  of  1.5  gram  hemoglobin  enough?  And  what  is  the  threshold  for  transfusion?  So  these  are  all  open  questions  that  we  should  face  in  the  next  few  months  to  understand  how  to  design  the  study,  how  to  speak  the  same  language  and  use  the  same  lexicon.  We  discussed  it  yesterday  as  well.  So  I  think  we  still  have  to  refine  our  understanding  of  endpoints  of  clinically  significant  endpoints  for  clinical  studies.

Amer Zeidan: 

So  Andrew,  maybe  I’ll  ask  you  about  two  points  because  you  have  done  some  interesting  work  on  both  aspects.  One  is  the  idea  of  things  short  of  CR,  like  less  than  CR  responses.  And  you’ve  done  a  nice  study  looking  at  CRH,  which  is  a  complete response  with  a  partial  count recovery  and  endpoint  that  was  used  in  AML  in  the  refractory  lab  setting  for  drug  approval  and  being  explored  and  actually  was  included  as  a  provisional  endpoint  in  the  2023  revision.  And  for lower-risk  MDS,  you  also  have  done  nice  work  looking  at  cardiovascular  outcomes  as  a  main  cause  of  morbidity  and  mortality  in  patients  with lower-risk  MDS.  So  and  how  can  we  think  about  adding  that  as  an  endpoint  for  drug  therapy in lower-risk  MDS?

Andrew Brunner: 

Yeah,  absolutely.  I  think  that  both  of  those  concepts  really  get  into  this  idea  that  when  you’re  taking  care  of  a  patient  with  MDS,  you’re taking  care  of  that  whole  patient.  And  our  patients  are  generally  older.  They  often  have  other  comorbidities.  And  their  anemia,  their  thrombocytopenia,  their  recurrent  infections,  they  all  contribute  to  then  their  lived  experience.  And  so  can  we  try  to  develop  goals  in  our  therapeutics  that improve  their  lived  experience  with  their  disease?  And  so  I  think  that  talking  about  CRH  reflects  some  of  that.  Again,  most  of  our  focus  for higher-risk  protocols  is  based  in  this  idea  that  we’re  going  to  reduce  blasts. A  lot  of  the  patients  historically  and  even  today  had  increased  blasts  that  were  enrolled  on higher-risk.  And  so  while  that’s  not  the  only  defining  element  of higher-risk  disease,  it’s  certainly  a  core  element.  So  seeing  blast  reduction  may  or  may  not  have  an  emphasis  on  blood  count  improvement.  I  think  that  when  we  think  about  how  we  talk  about lower-risk  trials,  we  think  about  transfusion independence.  CRH,  in  many  ways,  is  a  metric  of  that.  Because  if  you’ve  got  good  platelets,  you’re  not  needing  platelet  transfusions.  If  you,  you  know,  CRH  as  developed  for  AML  or  ALL  does  not  necessarily  touch  upon  red  cell  transfusion needs, but  can  we  adapt  this  kind  of  concept  of  reasonable  blood  count  improvement  for  our  patients,  which  I  do  think  changes  their  lived experience and  use  that  to  explore benefit.  Because  it  really  is  getting  to  this  idea  of  what  is  creating  a  direct  clinical  benefit  for  our  patients.  Similarly,  patients  who  are  going  to  live  with  their  MDS  for  many,  many  years,  they  have  a  risk  of  developing  cardiovascular  events.  And  if  you  look  in  large  population  data  sets,  the  risk  of developing  a  cardiovascular  event  is  similar  to  that  of  like diabetes or  hypertension.  So  it’s  its  own  risk  factor  that  increases  the  chance  that  they’re  going  to  have  a  heart  attack,  a  stroke,  heart  failure,  other  complications  over  their…during  the  time  that  you’re  treating  them  for  their  MDS.  And  when  we  think  about  how  do  we  look  at lower-risk  protocols, lower-risk  outcomes,  should  we  be  thinking  about  the  effects  that  our  transfusions  have  on  their  cardiovascular  endpoints?  Should  we  be thinking  about  the  effect  that  anemia  has  on  cardiovascular  disease?  Can  we  incorporate  MACE  endpoints  into lower-risk  trials?  And  would  that  be  a  way…for  instance,  we  talk  about  trials  where  they’re  not  yet  transfusion dependent, should  it  be  a  mixed  endpoint  where  we’re  trying  to  both  help  other  side  effects  of  anemia,  like  cardiovascular  endpoints,  and  prevent  the  need  for  transfusions?  And  so  I  think that,  recognizing  that  these  patients,  it’s  a  whole  patient  and  the  less  of  a  burden  that  their  MDS  places  on  their  overall  lived  experience.  You  know?  Can  we  spend  less  time  in  the  hospital?  All  of  that  will  translate  into  a  better  quality  of  life  that  we  have  ways  to  measure  now.

Amer Zeidan:  

Yeah.  And  to  your  point,  it  wasn’t  in  this  session,  but  we  had  a  separate  discussion  about  the  PROs  and  patient-reported  outcomes,  which  reflect  the  patient  experience.  And  I  think  it’s  very  important  in  cancer  trials  because  if  we  cannot  make  patients  live  longer,  which  is  ideal,  but  at  least  make  their  quality  of life  better,  and  there  is  an  ongoing work on  a  kind  of  tool  that’s  easy  to  use  in  clinical  trials.  And  hopefully,  this  would  be  applied  in  the  near  future.  Another  aspect, Valeria,  was  kind  of  hinted  at,  although  we  did  not  discuss  it  much,  is  the  idea  of  disease  modification  and  how  is  that  being  viewed  from  kind  of  a  regulatory perspective.  We  think  about  disease  modification  in,  I  think,  in  different  terms  than  what  the  regulators  think  about  it.  They  tend  to  think  about  more  in  terms  of  reducing  progression  to  acute  myeloid  leukemia,  prolonging  survival.  I  tend  to  think  about  it  also  in  terms  of  can  you  keep  a  patient  in  remission  even  after  you  stop  the  drug,  which  probably  means  that  you  have  changed  something  in  the  disease  biology,  like  what  you  have  shown  with  lenalidomide  in del(5q)  patients.  So  how  do  you  think  this  could  be  used  from  kind  of  a  drug  approval  point?  You  showed  some  nice  data  with imetelstat  and  the variant  allele  frequency  reduction  as  well  to  that  end.

Valeria Santini:

You  know,  that’s  a  very  good  point  you  are  taking  here.  I  think  that  our  view  are  more  on  the  biological  side,  so  we  want  to  see  how  long  and  what  is  the  duration  of response,  mirroring  probably  the  decrease  in  the  burden  of  the  disease.  And  this  we  measured  usually  with  cytogenetics  in  the  past,  and  now  we  have  a  more  sensitive  tool.  That  is  the  evaluation  of molecular alterations.  So  if  we  have  a  decrease  in  the variant allele  frequency  of  the  mutations,  we  reckon  that  the  drug  is  really  affecting  the  clone,  the  dysplastic clone and  this  is  for  us  extremely  relevant,  also  because  it  reflects  also  a  longer  duration  of response.  Usually,  not  only  that,  it  may  be  in  fact  accompanying  and  accompanied  by  a  decrease  in  the  CBC,  in  the  blood values,  that  is  seen  as,  let’s  say,  a  pitfall,  a  problem  of  the therapy, but  on  the  other  hand,  it’s  a  sort  of  side  effect  that  preludes  to response  to  therapy.  So  I  think  that  this  concept  of  the  targeting  of  the  clone  is  something  that  we  have  to  reinforce  for  future  studies.  So  if  a  drug  is  on  target,  it’s  very  probable  that  we  can  improve  the  result  of  the  drugs,  as  it  is  clear  for  lenalidomide,  as  it’s  clear  for imetelstat.  Then  there  are  other  issues  that  are,  of  course,  the  tolerability  of  the  drug  and  the  duration  of  therapy.  You  know,  we have  not  yet  thought  about  it  in  MDS,  but  in  other diseases  like  CLL  or  others,  they they  think  of fixed-duration  therapy,  will  we  be  able  to  have  this fixed-duration,  stop  treatment,  as  you  mentioned,  have  possible  maintenance  therapy,  or  even  just  an  observation  after  therapy?  This  is  something  we  are  not  yet  seeing  in  the  near  future,  but  I  think  this  is  the  way  we  should  move  now.

Amer Zeidan: 

Perfect.  Thank  you  so  much.  To  close  this  discussion,  maybe  one  last  question  to  you,  Andrew.  So  you  presented  nice  data about  the  heterogeneity  in  reporting  clinical  trial  outcomes  and  how  that  makes  interpreting  the  trial  results,  but  also  comparing  between  trials  more  challenging.  So  maybe  you  can  overview  the  problem  and  the  proposed  solution.  

Andrew Brunner: 

Sure, yeah.  I  think  that  when  we  are  facing  MDS,  we’re  really  looking  at  many  diseases,  and  a  patient  with  MDS  may  have  a  very  different  problem  that  is  impacting  their  lives.  And  when  we  lump  them  all  together  into  a  clinical  trial,  you  have  varying  outcomes.  So  it  is  a  challenge  when  we’re  developing  new  drugs  because  some  responses  may  matter  for  a  given  patient,  but  you’re  capturing  things  that  may  not  always  translate  to  other  therapies,  other  studies.  When  we  looked  at  about  80  manuscripts  of  72  clinical  trials  in  MDS,  we  found  that  how  we  report  that  data  is  very  different.  It’s  very  heterogeneous.  Even  baseline  characteristics,  what  factors  went  into  calling  someone  MDS  and  what  problems  patients  had  at  the  entry  on  to  study,  how  that  is  reported  varies  a  lot,  and  many  times  is  not  reported  at  all.  It  doesn’t  mean  it  wasn’t collected, it’s  just  when  manuscripts  are  being  selected  and  put  out  there,  it  makes  it  challenging  to  know  if  my  patient  matches  that  patient  population.  And  then  when  I’m  looking  for  an  effect  for  either  a response  rate  or  transfusion independence, what  was  defined  as  a response  varies  also  a  lot.  And  so  while  it  is  true  that  in  a  different  treatment  state,  there  may  be  different  goals  for  a  particular  therapy,  or  we  might  be  trying  to  get  a  different  transfusion independence  duration  if  you’re  in  the relapsed/refractory  setting  compared  to upfront,  we  should  also  be  thinking  about  using  a  bit  of  a  Rosetta  Stone.  You  know,  can  we  create  some  sort  of  basic  language  that  we  can  share  with  one  another,  so  that  when  we’re  reading  something,  we  know  how  to  compare  trials  a  little  bit  in  the  context  of  what  we’ve  learned  about  MDS  care  over  the  last  10,  20  years.  And  so  we  have  a  proposal  now  ongoing  to  try  to  standardize,  to  some  degree,  some  basic  reporting.  And  if  we  follow  that,  sure,  I  think  we  can  build  upon  that.  You  can  highlight  things  that  are  still  really  meaningful  for  a  given  trial,  but  at  a  minimum,  we’ll  have  a  core,  basic,  translatable  set  of  responses  that  we  will  be  able  to  talk  to  each  other about and  frame  that  study  with  one  another  in  the  field.

Amer Zeidan: 

Yeah,  this  is a  very  important  effort,  and  hopefully  we’ll  see  that  paper  in  print  soon.  So  this  is Amer  Zeidan  with Dr Valeria Santini and Dr  Andrew Brunner  from  DC  from  the  International  Workshop  on  MDS  and MPN  And  thank  you  so  much  for  listening.

This transcript is AI-generated. While we strive for accuracy, please verify this copy with the video.